一万字认识抗生素


    这个世界是它们的,这个世界也是我们的,归根结底,这个世界是它们的,因为,连我们都是它们的。“它们”是谁?

       答案就是细菌。作为生活在科技发达时代的现代人,我们对细菌这个名词一点都不陌生,对细菌给人类带来的益处和威胁也是张口即来,可是如果被问起到底什么是细菌,想必很多人不一定能说上来。

       既然如此,那就让我先带着大家先复习一下高中生物(你这家伙无聊死了,一边去!)。。。唔,各位不要拍砖,温习一下基本概念总是必要的嘛。。。

       广义的细菌指的就是原核生物,它们是一类单细胞生物,其特点是DNA不结合组蛋白,无核膜包裹。而我们生活中所说的细菌更多的是狭义上的,是原核生物中的一类,它们的特点是形状细短,结构简单,多以二分裂方式进行繁殖。

       话 说自从人类第一次出现在这个世界上开始,就不得不与细菌——这种看似渺小柔弱却又团结智慧的生物对抗。历史上让人类头疼的细菌可真是多了去了,什么鼠疫杆 菌、炭疽杆菌、结核杆菌,哪一种不是夺去了我们千万同胞的生命?想起来它们还真是欠着我们一笔血账啊。。。

       俗话说知己知彼,百战百胜,这话一点也不假。虽然做到“百胜”绝对是做白日梦,但我们人类对付这些调皮捣蛋的家伙可也是有一手啊,我们把研究“知己”学科 称为免疫学,而把研究“知彼”的学科称为细菌学。接下来的这几篇文章,笔者从历史故事切入,重点从“知彼”的角度去分析我们的对手,并结合一系列的“武器 原理”——药理学去分析如何打败我们的对手,描写生动有趣,情节跌宕起伏,想必读起来一定是大快人心(笔者就是自恋了怎么地吧)

       好了,废话咱们不多说了,先来看人类的第一招——猴拳(噗。。)

 

 

一、磺胺

      在人类的历史上,外科手术的出现比抗菌药的出现要早的多,暂且不说给关二爷刮骨疗毒这样的“小手术”,华佗还试图用斧子给曹操开颅呢,这可真正算得上是大 手术了。庸医做手术,肯定让患者痛苦不堪,可是人们发现,就算是医生技术精湛,就算是做起手术来耐心仔细,术后红肿发炎,最后患者一命呜呼的现象仍然不能 避免,这让人们是大呼不解。19世纪,外科医生李斯特最先注意到了手术中细菌感染的问题,他在医生的双手上和操作的空气中喷洒苯酚溶液,结果大大降低了术 后感染率,但是,人们对已经发生的体内感染却是束手无策,所以,那些术后不幸感染的人们仍然会被下“死亡通知单”。一时间,对人们来说,“细菌”这个词散 发着一种恐怖的死亡气息,因为,就算是一个很小感染,也可能会要了你的命!

      转机始于上个世纪20年代,那时有不少致病的“罪魁祸首”在人类发明的高倍显微镜下原形毕露,医学家和化学家们也有了一套筛选药物的方法。

      多马克是一名德国生物化学家,他当时在德国L.G.染料公司工作,不过他并没有致力于寻找一种优秀的染料(这招慎用!要是被上司发现了必然炒鱿鱼),而是 在多种多样的合成染料中筛选具有抗菌作用的品种,他认为这是一项极有意义的工作,因为一旦找到理想的抗菌药物,将会拯救千千万万的生命。

      多马克自1922年开始研究工作,时间过得飞快,直到1932年,他还在日复一日的做着筛选工作,这就意味着,多马克探索十年无果!

      但你不得不承认,机遇就是垂青那些执着的人们——

      1932年的圣诞节前夜,多马克合成了一种名为“百浪多息”的新染料,然后重复那他已经做了十年的事情——试验这种染料的抗菌效果。

    “先生,很遗憾,实验结果表明,这种物质没有任何抗菌作用,我们还是换一种来测试吧!”多马克的助手在看过显微镜下依旧自由自在的细菌后,遗憾的如是说。

    “不行!一定要做体内试验!不能仅凭借体外实验的结果就否定一个化合物!”多马克坚信,对于一个药物来说,只有体内测试结果才能说明真相。

     助手和他工作了这么久,深知拗不过他,于是又找来了实验用的豚鼠。

     也许这是上帝送给他们的圣诞节大礼——

    “先生,我们成功了!对照实验表明,注射了“百浪多息”这种染料的豚鼠全部活了下来!而没有注射的,全部因感染链球菌而死亡!”

      整个实验室浸泡在成功的喜悦中。

      就在多马克准备进一步探究“百浪多息”在其他动物身上的疗效时,一个噩耗传来——多马克的女儿因为被针刺到了手指,患了严重的细菌感染,现在正躺在医院!

      多马克扔下了手头的工作,急匆匆的赶往医院,当他来到医院时,医生遗憾的摇摇头对他说:“先生,很抱歉,她患了严重的败血症,以我们现在的治疗手段,恐怕。。。”

      多马克紧闭双眼,他不愿意相信这一切(我就是煽情了怎么着吧)

      正在这时,他的脑海里突然涌现出一个想法——给女儿使用百浪多息。尽管他知道,百浪多息的抗菌功效和毒性还没被完全研究清楚,但是现在情况危急,已经管不了那么多了!

      他从实验室找来百浪多息,然后满怀希望的将它注射进女儿的体内。。。

      三天后,连医生都十分惊讶——这个生命垂危的女孩居然好转,已经能开口说话了!

      在确认百浪多息对多种动物的体内感染均具有治疗效果,并且毒性很低以后,多马克将用百浪多息试用于更多的患者,并将结果公开发表。不久,让全球医学界沸腾 的消息传来,很多患严重链球菌感染的病人被从死亡的边缘拉了回来,人类终于找到了第一种对抗体内细菌感染的药物——百浪多息。

      百浪多息在水中的溶解度不大,为了克服这一缺点,人们在药物分子中增加了两个磺酸基,合成了“可溶性百浪多息”,使它的使用变得更加方便。

      格哈德·多马克因其卓越的贡献,荣获1939年的诺贝尔生理学或医学奖。多马克领奖后,面对众多的记者,风趣地说:“我已经接受过上帝对我的最高奖赏——给了我女儿第二次生命;今天,我再次接受人类对我的最高奖赏。”

      接下来,百浪多息被广泛的应用于对抗体内感染,而且人们发现除了会使注射部位暂时染成红色以外,它没有什么副作用。不过,在百浪多息成功的背后,有两个问 题一直困扰着大家,想必也困扰着阅读本文的各位(我就是没什么困扰,你能怎么样!)。一个是,为什么百浪多息在体外表现不出抗菌作用,在体内却如此神勇; 二是,为什么百浪多息能抗菌,其它的众多染料却没有抗菌作用?

      法国巴斯德实验室的研究人员也对百浪多息的独特的抗菌作用很感兴趣(看看,他们和咱们的水平也差不多嘛,提出的也净是些无聊的问题),他们针对以上两个问 题,通过严谨的实验,向世界给出了解答。今天看来,他们的研究属于药理学的研究范畴,不信你看——药理学(pharmacology)是研究药物与机体 (含病原体)相互作用及其规律和作用机制的一门学科(喂喂喂别睡着了,你还不知道为什么百浪多息在体内才有抗菌作用呢)。

      原来,百浪多息本身确实没有抗菌作用,但就像下图展示的那样,它在体内会被一种还原酶一切为二,其中右侧的那一半产物叫做“对氨基苯磺酰胺”,简称“磺 胺”,它具有非常强大的抗菌作用。这就是百浪多息在体内体外表现不一的原因。在实验中,磺胺在体内和体外都表现出了抗菌作用,证实了这一点。

                    

 

      那么,凭什么磺胺就具有抗菌作用,别的分子就不行了?这就好比麻麻总是问我们,你看那个谁谁谁,总是考那么好,你和他差在哪啊?(差人品好嘛 TT)

                           

 

      这张图里都是些什么乱七八糟的啊?别急别急,待我慢慢道来。叶酸这个名词大家肯定都听到过(没听到过的话,维生素B你总是知道的,叶酸是维生素B9的别 称)。叶酸的衍生物对于人类和我们的对手——细菌来说都很重要,原因就像你在图中看到的那样,叶酸在体内会被代谢为“四氢叶酸”,而四氢叶酸是生物体合成 核苷酸的一碳单位运载者,说白了就是,正是它搬着碳,混合上一堆别的原料,才造出了核苷酸(一个搬砖的有什么重要的,哼)。

      四氢叶酸这么重要,那么它是怎么“跑”到生物体内的呢?

      咳咳。。接着看上面那张图,你就会发现,细菌和人类制造“四氢叶酸”的方式有些不同。对于人类来说,可以从体外摄取叶酸,然后在体内一步步合成出四氢叶 酸;而对于我们的对手来说,它们必须先用“二氢蝶啶”和“对氨基苯甲酸”合成出叶酸,然后才能一步步合成出四氢叶酸。

      通过以上论述,我们明确了一点,那就是说到底,“对氨基苯甲酸”对于细菌核苷酸的合成是十分重要的,而对人类来说却不怎么重要。

      现在回过头瞅瞅第一张图里的磺胺,你就会发现磺胺分子和对氨基苯甲酸是如此的相似!细菌用来合成叶酸的“二氢叶酸合成酶”可是个老眼昏花的家伙,觉得磺胺 分子和对氨基苯甲酸很像,就想把磺胺当对氨基苯甲酸来用(豆腐渣工程从来没好结果),结果却发现磺胺是个不能用来合成的废品,它想后悔,但为时已晚,这是 因为,当酶具有催化活性的位点被磺胺所“占领”后,正常底物(对氨基苯甲酸)便不能再进入活性位点,这个酶分子也就丧失了正常的催化作用。

      我们可以看出,对氨基苯甲酸和磺胺在这里是一种“竞争关系”——因为他们竞争性的与二氢叶酸合成酶结合。

      根据勒夏特列原理,我们可以想象,当磺胺的浓度远远高于对氨基苯甲酸时,二氢叶酸合成酶几乎全部被磺胺“霸占”,用于合成叶酸的二氢叶酸合成酶便少得可 怜,这样,磺胺就在很大程度上阻断了叶酸的合成,进而也就切断了细菌核苷酸的供应来源,没有了核苷酸,细菌的复制自然会受到抑制。

      有了上面的理论基础,我们来思考一个问题,看看你是否掌握了刚才所讲的知识。

      Q:服用磺胺类药物时,如果同时服用叶酸片,会不会降低抗菌作用?

      A:不会。因为细菌必须利用二氢蝶啶和对氨基苯甲酸来合成叶酸,并不能直接吸收叶酸并加以利用,所以你服用叶酸,和人家细菌没有关系。

      当细菌不能增殖,人体所面临的就不再是一支不断壮大的侵略军,而是一伙不断减员的流寇,依靠人体自身的抗菌能力战胜细菌就变成了一个单纯的时间问题。

      一时间,大家视磺胺为神药。无数的病人被从死亡的边缘拉了回来,甚至包括丘吉尔这样的大人物!人们有病了,首先吃磺胺,接下来吃磺胺,然后吃的,还是磺胺。是啊,人们都说,吃了磺胺,牙好,胃口也好,身体倍儿棒,吃嘛嘛香!

      人们没料到,在这样的大规模滥用下,细菌忍辱负重的时代不会持续的太久。不过,人们暂时没看到这种现象,因为在细菌还没来得及对磺胺产生大规模的抗性时,另一员虎将——青霉素,就要登场了。

 

 二、青霉素

      人们很早就发现,这个混乱争斗的自然界中,好像存在着某种微妙的关系——相生相克的关系。

      据 史书记载,早在两千多年前的中国,就有尝试利用这种关系来为人类服务的,比如人们曾经试过用矿石、植物,甚至是动物粪便来敷伤口,结果他们惊奇的发现,用 “霉”来敷伤口,能够帮助伤口愈合。今天的我们很容易想到,这一现象预示着某些“霉”(或者由它们产生的某些物质)可能有杀死细菌的神奇功效,当然在古代 人们根本就不知道细菌是什么,对这一现象进行进一步的探究也就无从谈起了。

      文艺复兴运动后,欧洲各国依次进入了工业迅速发展的资本主义时代,人们的科技认知也在一点点提高着,渐渐有了能够探明真相的基础。。。

      1875年,英国的细菌学家泰达尔发现青霉菌能够抑制其他细菌的生长,此后又有多人发现了类似的现象,但是他们都没能想到,这竟然是大自然给人类的恩赐。

      直到1928年9月28日,星期五。

      弗莱明是苏格兰的细菌学家。这天早上,当它拿出培养葡萄球菌的培养皿时,发现了一个有趣的现象——其中一个培养皿上,居然出现了一个圆形的“禁区”,在这个禁区里,葡萄球菌“不敢越雷池一步”。经过它的仔细观察,确认是一团青霉菌引起的。

       这本身并没什么——青霉菌能抑制其他细菌的生长,这早就被发现了。关键在于。。。

       弗莱明经过反复的实验,确认青霉菌之所以能杀死细菌,是因为它能够分泌一种化学物质——暂且叫青霉素好了,这种物质能在几个小时内使葡萄球菌溶解死亡。划 时代的是,弗莱明提出了用这种物质帮助人类抵抗细菌感染的思路,他在发表于《不列颠实验病理学杂志》上的论文中称“青霉素会有重要的用途”。

       可惜的是,也许人们和细菌争斗的太久了,却找不到对抗的方法(注意,磺胺类药物是1932年才被发现的),以至于产生了畏惧心理。没有人去关注弗莱明的想法,因为他们都认为,试图找到抗菌药物的想法是荒谬的。

       就这样,由于弗莱明没有提纯青霉素的技术,再加上没有人对他的想法感兴趣,这个天才的方案居然被搁置了整整十年而无法实现。直到1939年,科学家弗洛里和钱恩重复了弗莱明的实验过程,认为青霉素可能有巨大的实用价值,三人一拍即合,决定共同开发青霉素。

       经过三人的合作,他们终于成功的分离出了纯化的青霉素,并且还正确的给出了它的化学结构(经过霍奇金的X衍射确认)。他们在一个长毛的哈密瓜上找到了高产 的青霉菌种,还解决了发酵的技术问题——用玉米汁培养青霉,效果很好(就喜欢这种好喂的生物,要求太高的养不活啊TT)。

       发酵得到的青霉素是一种混合物,其中有五六种结构相似的组分,人们从中提取出了含量最高,效果也最好的一种,称它为青霉素G,也叫盘尼西林。1941年,盘尼西林在治疗细菌性感染的实验中取得了巨大的成功,1945年以后便风靡全球医疗界。

       随着进一步的研究,青霉素的杀菌机理也被公之于众。

       就像人类的衣服穿久了会磨破一样,细菌在活动时,细胞壁也会逐渐的磨损。细菌的内部存在着很大的渗透压,因此如果没有完整牢固的细胞壁,细菌就会涨破身亡。因此,细菌为了不让自己一命呜呼,必须不断地合成新的细胞壁。

       从化学上来看,细菌的细胞壁是由肽聚糖构成的,它的组成如下图所示(图片里黑色的小字,以及最大的彩球暂时不要看)。这样不觉得复杂了吧,总结一句,其实肽聚糖就是一条条“红线”把每四个小球组成的单元“串起来”所组成的结构。

                           

       我们把我们刚才的发现翻译成科学语言。每一个“小球”是一个氨基酸,所以我们说,组成肽聚糖的基础结构是许许多多组“四肽”,我们把每一组这样的结构叫做“四肽链”。

       在葡萄球菌中,这一条条红线则是由5个氨基酸组成的肽链,又因为它起到连接相邻四肽链的作用,所以叫做“五肽交联链”。

       我们刚才讲述的是已经合成好的肽聚糖的结构。就像用砖瓦盖楼房一样,肽聚糖在细菌体内也是分步有序合成完毕的。在合成过程中,有一种叫做“转肽酶”的合成酶十分重要,来看看它是干什么的吧!

      

      原来,肽聚糖中的“四肽链”这个结构,在转肽酶工作之前其实是个“五肽链”,它的构成是上图所示的A-G-L-A-A(每个字母表示一个氨基酸)。转肽酶 的作用就是:(1)把五肽交联链的一个末端连接到五肽链中的第四个“A”上,(2)同时挪走五肽链中的第五个小球“A”,(3)不断重复这个过程,把相邻 的肽链都连接起来。这样,原来的每条五肽链都变成了四肽链,同时相邻的肽链被一条条五肽交联链“焊接”到了一起,最终构成了细菌强大的肽聚糖。

      在生物化学中,A是氨基酸中的丙氨酸。现在我们从生物化学的角度去描述刚才的过程,也就是说,转肽酶在工作时,需要切断五肽链末端的丙氨酰丙氨酸(即A- A)连接。而青霉素分子中的四元环部分的立体形象恰好与丙氨酰丙氨酸的构象类似,这就导致转肽酶在工作时分不清A-A结构和青霉素,见到了青霉素还“照咬 不误”,结果一下子被“噎到了”,想吐又吐不出来,就此丧失功能!

                        

      青霉素和转肽酶之间形成的是共价键。我们知道,在生物体内,如果没有酶的催化,共价键是不会轻易断裂的。这也就是说,与上一节具有竞争性的磺胺不同的是,青霉素会让转肽酶永久失活。

      失去了转肽酶的作用,细菌的细胞壁在不断磨损的同时却得不到“缝补”,就会越来越脆弱,最终细菌将在渗透压的作用下破裂并死亡。下图展示了致病的大肠杆菌在遇到青霉素后的变化。

                         

      又到了问题时间。运用刚才讲述的杀菌机理,结合下图青霉素的结构,看看你能不能回答出以下问题来。      

                                         

      Q:人类为什么不受青霉素的影响呢?鸡服用青霉素会不会死亡?

      A:亲,动物细胞没有细胞壁哦,所以鸡吃了也没事。

      Q:青霉素中的三个手性碳,每一个都不能变,这是为什么?

      A:因为只要变了一个,青霉素就与A-A结构的构象不再相似,就不能“迷惑”转肽酶了。

      Q:分子中的两个甲基不是必要的,去掉无妨,这是为什么?

      A:因为青霉素和A-A结构相似的部分中不包含那两个甲基。

      Q:把硫原子换成氧原子,是否仍有抗菌作用?

      A:有。因为整个分子的立体形象改变不大。

      Q:苯乙酰胺的侧链改成别的酰胺侧链,是否仍有抗菌作用?

      A:仍有抗菌作用,但抗菌能力可能提高也可能降低,具体怎样,要看侧链的性质。

      如果你看过《亮剑》,一定记得那句台词,“把这盒盘尼西林给李师长送去。”是的,人类有了青霉素,从此便大开杀戒,势如破竹,将那一座座细菌之城夷为平地,杀它个片甲不留,煞是威风。据统计,青霉素从发明至今,至少治愈了八千万人。

      弗莱明、弗洛里、钱恩三人因为这个伟大的贡献,共同获得1945年诺贝尔生理学或医学奖。

      正如人无十全十美,大名鼎鼎的青霉素也不是万能的,比如长时间以来一直困扰人类的结核菌,对青霉素就并不“感冒”,这是为什么?谁又是第一种能治疗结核病的抗生素?

 

三、链霉素

      在说链霉素前,让我们先来认识一下结核菌。

      如果你读过鲁迅先生的《药》,一定不会忘了老栓夫妇的儿子所患的疾病——没错,肺痨,就是肺结核,属于结核病中的一种。

      在人类的历史中,结核病始终散发着一种恐怖的气息。结核菌是个非常可怕的家伙,这是因为它与一般的细菌有很多不同的地方。

      首先,结核菌“见缝就钻”,恶劣的营养条件也无法阻止它的生长。所以一旦结核菌进入人体并大量繁殖,几乎可以感染任何部位——甚至是骨骼和毛囊!所以当你再听到“骨结核”时就不要那么惊讶了。

      第二,结核菌的肽聚糖细胞壁中含有大量的脂质,可谓是一道“铜墙铁壁”,这使得名将青霉素见了它,也得“缴枪投降”。这种强大抵抗力的一个极端表现就是,结核菌可以在5%硫酸或氢氧化钠溶液中呆半小时而安然无恙。

      第三,结核菌的感染方式十分特殊。结核菌是胞内感染菌,人体对其的免疫主要靠以T细胞为主的细胞免疫(这一点有点像病毒)。这样,人体虽然能对结核菌产生 抗体,却也只能与细胞免疫过程中放出的细菌产生接触,故人类的抗体在结核菌面前几乎完全失效。另外,肺泡中的巨噬细胞处于未活化状态,其抗菌活性较弱,不 能防止所吞噬的结核分枝杆菌生长,反而可以将结核菌带到人体的其它部位。下图展示的是在小鼠巨噬细胞中生长的结核杆菌。

           

      据WHO(不要告诉我你不知道这是什么。。)报道,即使在科技如此发达的今天,每年仍约有800万新病例出现,且至少有300万人死于结核病。建国前,我国结核病的死亡率达到200-300人/10万,居各种疾病死亡原因之首。

      了解了可怕的结核菌,我们再回过头来看人类寻找抗生素的事业。青霉素和磺胺的出现,调动了科学家研发的积极性,无数科学家投身到寻找新抗生素的工作中去,其中,瓦克斯曼教授致力于从链霉菌中寻找新的抗生素。

      功夫不负有心人,1943年,在他的指导下,他的研究生沙茨成功的从灰链霉菌的培养液中分离出了链霉素,瓦克斯曼教授也因此获得了1952年诺贝尔生理学或医学奖。

      链霉素的分子结构如下图所示,其分子由几个糖环组成,彼此之间通过“糖苷键”相连。这些糖环中有一个被称为“氨基葡萄糖”,所以人们把这类抗生素叫做“氨基糖苷类抗生素”,此类抗生素之间具有相似的抗菌能力。

                                        

      氨基糖苷类抗生素中含有大量的水溶性基团(氨基、羟基),因此口服时不能透过细胞膜而吸收,但在胃肠道内十分稳定。所以口服庆大霉素,虽然不能治疗内部感染,却可以治疗细菌性腹泻;注射庆大霉素,则可以顺利治疗体内的感染。

      我们在上一篇中提出的问题仍然没有解决——为什么连青霉素都无法撼动的结核菌城堡,在链霉素面前就轰然坍塌了呢?原来,链霉素能打败结核菌,在于它并不是“强攻”细菌的城墙,而是潜入城池内部“智取”。

      核糖体是细菌体内一种相当重要的细胞器,它的作用在于不断的翻译mRNA上面的信息,合成出细菌生存所需要的各种蛋白质——从细菌的结构组分,到细菌毒素,再到菌体酶,基本都是由蛋白质组成的。

      核糖体在休息时是由两小块分开的部分组成的,我们称它们为“亚基”,其中一块大一点,叫做大亚基(50S),另一块当然就是小亚基(30S)了(很白痴的 名字啊。。不过就是这样)。当需要工作时,小亚基首先跑出来,和mRNA结合在一起,然后大亚基覆盖在mRNA上面,合成蛋白质的工作才能正式开始。你可 以把这一过程想象成一个萌妹纸在缝衣服——她首先把双腿靠拢,然后把需要缝的衣服放在腿上,最后用手拿起衣服,耐心的工作着。

      那么链霉素在抗菌过程中又扮演了什么角色呢?答案就是,猥琐男!

      咳咳。。为了调动大家的学习兴趣,我只能换个讲法了。。现在想想看,一个猥琐男进入了结核菌体内(噗!听起来怪怪的。。),然后看到了好多萌妹纸,那会怎么样?当然是完全把持不住!根本停不下来!

      于是,猥琐男就和正在缝衣服的妹纸紧紧地纠缠在一起,然后要么将正在缝的衣服从妹纸那里拿走,要么害得妹纸错乱,缝衣服扎到自己的手,然后。。唔我们把这 段激情的故事(哪里激情了?不要乱说)翻译成科学语言,就是链霉素可以与核糖体结合,导致将正在工作的核糖体解体,或者是使翻译过程出现读取失误,使新合 成的蛋白质中掺入错误的氨基酸,合成出无功能的蛋白质。

      我们知道,细菌的细胞膜上有很多蛋白质起到了维持膜结构稳定的重要作用,这样,一些链霉素分子进入细菌体内后,阻止这些蛋白质的合成,就会使膜结构受损, 导致其它链霉素分子更容易进入细菌,如此恶性循环下去,细菌坚固的城墙慢慢就成了豆腐渣。当然,阻碍许多重要蛋白的合成,这一过程也足以将细菌置于死地。

      猥琐男大家族中的主要成员还有:氯霉素、红霉素、林可霉素、四环素,它们的作用机制也都是阻碍细菌核糖体的工作,至于手段,是要多猥琐就有多猥琐。直到今天,仍有科学家致力于寻找新的猥琐男(我们不提猥琐男了,我自己都觉得说起话来怪怪的。。。)

      在这里不得不提一件令人骄傲的事情。1966年,我国科学家王岳从小单孢菌中发现了高产抗菌物质的新菌种,后来证明这种抗菌物质也属于“氨基糖苷类抗生 素”,被命名为“庆大霉素”(意为庆祝“九大”召开,或庆祝工人阶级的伟大 = =),这是为数不多的由我国发现或原创药物的实例之一。看完这篇文后,你可以问问你的爸爸或者麻麻,它们一定知道庆大霉素的。

      需要指出的是,人类的核糖体也是由一大一小两个亚基组成的,但并不是细菌的“50S+30S”组合,而是“60S+40S”组合(反正不一样就是了。。),因此人体细胞的核糖体受链霉素的影响很小,在治疗剂量内可认为是安全的。

 

四、喹诺酮

      说起来颇有意思,与我们上面介绍的三种抗菌药不同的是,喹诺酮的发现不是“刻意而为”的,而是源自一个巧合。

      这里先简单的介绍一下疟疾(乱入?),引起疟疾的病原体不是细菌,而是疟原虫,它连原核生物都不是,而是一种原生生物。从人类的记载来看,疟疾至少困扰了 我们几千年。谈到治疗疟疾的药物,不得不提印第安人的贡献——他们很早就发现金鸡纳树的树皮具有优异的抗疟疾功效。直到1820年,两名法国化学家才从金 鸡纳树的树皮中分离出了有效成分“奎宁”。不过,由于当时工业合成奎宁的成本较高,所以人们只能靠从金鸡纳树中提取的方法来生产奎宁,这样就导致奎宁的成 本很高,于是有很多公司从事新抗疟药物的研发,希望从中获利。

      这个研发过程中当然产生了不少的无效产品,比如其中一种叫做“氧代喹啉羧酸”。可是,当时谁也不知道,这类化合物不具有抗疟作用,却具有另外一种神奇的功效。

      就在这个产品将要被埋在故纸堆中的时候,科学家莱彻又一次筛选了这些副产品,意外的发现这个化合物能控制鸡的球虫病(不是细菌引起的,是一种感染家禽的寄 生虫病),这个现象引起了莱彻的注意,难道这种看似无用的分子会有对抗其它病原体的能力?想到这里,他立即对这个“氧代喹啉羧酸”进行了进一步的测试与改 进,没想到这块大馅饼就正好掉在他的头上:改进后的喹啉羧酸化合物对某些细菌具有非常强的杀灭作用,于是在1962年,第一个喹诺酮药物——萘啶酸上市 了,它对革兰氏阴性菌具有很好的杀灭作用,被用于治疗尿路感染。

                                         

      喹诺酮类药物一般是喹啉的衍生物,其分子中含有两个羰基,这两个羰基的氧能与许多金属离子发生络合反应,形成一个稳定的六元环,钙离子就是其中之一。络合金属离子后的喹诺酮会丧失其抗菌作用。

      喹诺酮的抗菌机制是颇有趣的,与前面所介绍的几种药物都不相同。

      这里我们要做一个小实验。现在,请拿起你的耳机线,把两条线并拢,用一只手随意捏紧一处,然后把另外两根线并在一起转几周,这样就得到了类似DNA双螺旋 结构的一个简易模型。现在请你的爸爸或者麻麻固定好这段“DNA”的两端,然后你用两根手指插入两根耳机线之间,并不断扩大缝隙,你应该注意到一个现象, 随着缝隙的扩大,“DNA”的其他部分变得越来越紧密,甚至形成新的扭结。

      刚才实验中遇到的现象,其实就是细菌的DNA在复制或者读取时碰到的麻烦事——细菌的双链DNA作为一个环,有一部分松开,另外的部分必然发紧,甚至重新打结,我们称这些螺旋为“正螺旋”,就像下面那样:

                  

      因 此,在DNA读取或者复制时,必须有一种酶负责消除这些正螺旋,细菌体内的“拓扑异构酶II”(或叫做DNA回旋酶)就是专门负责这一工作的。在工作过程 中,它附着在一条DNA上,剪开它,然后让另一条DNA穿过去,再把原来这条DNA“缝好”,这样就能消除DNA的正螺旋,就像这样:

                                 

      而“氧代喹啉羧酸”,正是一种能干扰拓扑异构酶II工作的物质,它可以在酶刚刚切开一条DNA链时,以百米赛跑的速度冲过去,卡在断裂的DNA两端之间。 就这样,拓扑异构酶、DNA、氧代喹啉羧酸三个人一见如故,聚在一起,唠起了家常,全然不顾细菌的高声抗议!(细菌:我们抗议!人类:呵呵…)

      人体内的DNA有时也会遇到像细菌DNA一样的“尴尬局面”,但是人体的拓扑异构酶与细菌酶之间存在一定的差异,尽管这种差异不是十分巨大,却足以造就喹诺酮的选择杀伤性。所以喹诺酮虽然是一种工作于DNA层面的抗菌药物,却有着很好的安全性。

      最后我们再来问两个问题吧(你怎么那么麻烦啊):

      Q:为什么喹诺酮不能与牛奶同服?

      A:因为牛奶中含有大量钙离子,可以与喹诺酮络合而使之丧失抗菌作用。

      Q:人体内很少有环状DNA,为什么也会遇到所谓的“尴尬局面”?

      A:人体细胞中的DNA缠绕在组蛋白上,并不是随意旋转的。

 

五、结语

      真是奇妙,大自然让人类和细菌之间展开了一场没有硝烟的战争。尽管双方的大小真可谓是有“悬殊的差别”,但这却真正是一场势均力敌的恶战。我无法预料将来会发生什么,不过我可以肯定,人类和细菌都会拿出自己更锋利的武器,因为残酷和斗争是这个世界的本来面目。

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